 夏丰教授 |
简介：夏丰教授，石家庄肾病医院、研究院院长，知名肾病专家。 擅长：各种肾病治疗，如肾炎、肾功能不全、肾病综合征，肾衰竭、尿毒症等的治疗。 |
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遗传易感性
近来研究发现糖尿病肾病有家庭聚集现象，在1型-糖尿病中则更多。无论是在１型或2型糖尿病患者，如果先证病例并发糖尿病肾病，他的兄弟姐妹患糖尿病后糖尿病肾病的发生率要明显增高。即使血糖控制很差，1-型糖尿病患者仅有35%最终发展为终末期糖尿病肾病。虽然已经证明严格控制血糖接近正常(包括DCCT研究)可明显改善或预防糖尿病肾病，但亦不能完全防止糖尿病肾病的发生与发展。因此，目前已经有线索提示糖尿病肾病具有遗传易感性。
１.易感模式 目前推测糖尿病肾病的易感模式有3种：(1）主要基因效应，指由于某一种主要基因多态性(或突变)与血糖控制不良之间相互作用而发生糖尿病肾病。(2)平均基因效应，指由于几种基因多态性(或突变)共同与血糖控制不良之间相互作用而发生糖尿病肾病。这几种疾病等位基因独立地发生作用，并且出现相加作用。至于这些等位基因的作用所产生的总体效应，则要看它们在人群的出现频率；如果在人群的出现频率相类似，则它们每个所产生的作用较平均；如果某个基因出现频率较高，这个等位基因则产生主要基因效应，而其它几个等位基因则产生微小基因效应。(3)多基因效应或微小基因效应，指由于许多基因多态性(或突变)共同与血糖控制不良之间相互作用而发生糖尿病肾病，每个等位基因对糖尿病肾病的遗传易感性只发挥微小作用。
２.易感基因 已经有许多作者在寻找糖尿病肾病的易感基因，而且亦发现了几个可能的候选基因，但尚未得出一致的结论。
寻找糖尿病肾病的易感基因在1型糖尿病中研究得较多，多数研究均证明血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R)的基因多态性(或突变)频率在糖尿病肾病患者要显著高于无合并糖尿病肾病的患者，认为它可能发挥主要基因效应。至于血管紧张素原(AGT)基因及血管紧张素转化酶(ACE)基因多态性(或突变)与糖尿病肾病的关系尚未得出一致的结论。在研究主要基因效应及微小基因效应方面，传播不平衡实验(TDT)较病例对照研究具有很高的特异性。有人利用TDT方法来研究AGT及ACE基因多态性(或突变)与糖尿病肾病的关系，发现它们与糖尿病肾病有关，认为可能发挥微小基因效应。在2-型糖尿病中，对一个大型的Pima印地安人家族研究发现，AT1R基因多态性(或突变)频率在糖尿病肾病患者要显著高于无合并糖尿病肾病的患者，认为它可能发挥主要基因效应；但是在其它人群研究没有发现一致的结果。另外，对AGT、ACE、激肽及心房利钠肽醛糖还原酶等基因多态性(或突变)频率与糖尿病肾病的研究亦未得出一致的结论。由于2型糖尿病并发糖尿病肾病患者的父母不少已不在人世，因此利用TDT进行家族研究较困难，故亦不能确定这些基因是否是发挥微小基因效应。
高血糖
糖尿病肾病的发生、发展除了与遗传有关外，高血糖也起着非常重要的作用。大量研究均显示严格控制血糖可显著降低发生糖尿病肾病的危险性。高血糖又是如何导致糖尿病肾病的，这一点尚未完全阐明。但是许多研究显示，高血糖可激活肾脏许多局部内分泌激素(或细胞因子)，目前的研究发现这些物质与糖尿病肾病的发生发展有密切关系。当然糖尿病肾病的发生机制还包括血液流变学异常、红细胞带氧功能障碍、山梨醇旁路亢进等因素，不过这些因素或多或少与肾脏局部内分泌激素(或细胞因子)有关。
１. 肾素血管紧张素系统(RAS) 研究发现糖尿病大鼠肾组织中(ATⅡ)水平明显增高，肾组织中AT1R表达亦明显增加。而且临床及实验研究均证明应用ACE抑制剂能有效预防糖尿病肾病的发生与发展。
２. 肾脏局部生长因子 研究发现多种肾脏局部生长因子均与糖尿病肾病的发生、发展密切相关，如胰岛素样生长因子、血小板源生长因子及转化生长因子β(TGF-β)等，它们可刺激肾系膜细胞增殖、系膜外基质沉积增加。其中TGF-β1研究较多，有研究显示，糖尿病大鼠肾组织中TGF-β1表达明显增加，重要的是应用ACE抑制剂后又可明显下降。因此，认为其在糖尿病肾病发病中可能起着关键性作用。
３. 内皮素(ET) ET具有强烈的收缩血管作用，其中以ET1作用最强。目前已知它可刺激肾系膜细胞增殖。实验研究发现，糖尿病大鼠肾组织中ET2及其受体表达均明显增加，而且应用ET1受体拮抗剂可防治糖尿病肾病。另外，体外研究显示TGF-β1可使肾小管细胞ET1表达增加。
４. 一氧化氮(NO) NO具有强烈扩张血管作用，它是在NO合成酶(NOS)作用下由L-精氨酸作供体合成的。NOS有2种，结构型NOS及诱导型NOS(iNOS)。糖尿病大鼠早期肾组织中iNOS表达及NO含量增加，认为可能与早期的肾血流量增加有关。在DM大鼠后期的肾组织，iNOS表达无明显增加，结构型NOS表达及NO含量均明显下降。有人以L-精氨酸治疗糖尿病大鼠可预防糖尿病肾病的发生，而长期应用NOS抑制剂则可加速糖尿病大鼠的肾小球病变，提示NO可防止糖尿病肾病的发生与发展。上述研究提示，NO可保护糖尿病大鼠后期的肾小球病变。同时有许多研究显示肾组织NO与ATⅡ及TGF-β1之间可相互调节。
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